TITULO La pérdida cromosómica de 3p y la ganancia de 8q impulsan el mimetismo vasculogénico a través de la activación de HIF-2a y VE-cadherina en el melanoma uveal a través de la activación de HIF-2a y VE-cadherina en el melanoma uveal.

Daniel Delgado-Bellido, Antonio Chacon-Barrado, Joaquin Olmedo-Pelayo, Carmen Jordán Perez,Paula Gilabert-Prieto, Juan Díaz-Martin, Angel Garcia-Diaz, F. J. Oliver and Enrique de Álava

Relevancia: Impact Factor 13,7. La pérdida combinada del cromosoma 3p y la ganancia del cromosoma 8q conduce a la formación redes sanguíneas aberrantes en el tumor, impulsada por la hipoxia. Los pacientes con estas anomalías cromosómicas tienen el peor pronóstico. Este trabajo asocia por primera vez estas alteraciones cromosómicas altamente prevalentes en melanoma uveal con la aparición de la vasculogénesis aberrante en el tumor, y sugiere que atacar la hipoxia basal provocada por la pérdida de la proteína VHL e inhibir la activación de proteína quinasa FAK puede representar la estrategia terapéutica personalizada más eficaz para estos pacientes.

RESUMEN

El melanoma uveal (UM) es el tumor maligno intraocular primario más común en adultos y es donde se describió por primera vez el mimetismo vasculogénico (MV). El MV permite que las células cancerosas agresivas formen redes sanguíneas de forma independiente, lo que complica el tratamiento de los pacientes que presentan MV. Estudios anteriores vincularon la fosforilación de VE-cadherina en Y658 con la expresión génica a través de la quinasa de adhesión focal (FAK), lo que mejora el complejo Kaiso/ß-catenina/TCF-4 asociado con VE-cadherina y, por lo tanto, promueve el MV. Recientemente, un inhibidor alostérico de HIF-2a (Belzutifan) fue aprobado por la FDA para los ccRCC asociados a VHL. En esta investigación, dilucidamos las causas principales de la formación de MV en pacientes con UM con pérdida del cromosoma 3p y ganancia del cromosoma 8q, identificando VHL, BAP1 y FAK como factores importantes que impulsan el MV y empeoran el pronóstico. Estos factores promueven la activación anormal de HIF-2a y VE-Cadherina en condiciones de hipoxia basal, lo que conduce a la formación de VM. Los experimentos Cytoscan 750k en la línea celular MUM 2B revelan una pérdida del cromosoma 3p, donde se encuentran los genes VHL, BAP1 y CTNNB1, y una ganancia del cromosoma 8q (FAK), mientras que la línea celular MUM 2C muestra una ganancia del cromosoma 3p. Esto proporciona un modelo transversal excepcional desde muestras de pacientes hasta líneas celulares establecidas para estudios de VM. Los experimentos LC-MS demuestran que la expresión de VE-Cad/ENG está relacionada con la actividad de FAK en líneas celulares de UM. Finalmente, utilizando una combinación de Belzutifan (inhibidor de HIF-2a) e inhibidor de FAK (FAKi), observamos una reducción significativa en los xenoinjertos de UM. Nuestros resultados nos llevan a proponer la combinación de Belzutifan y FAKi como una estrategia de tratamiento personalizada para pacientes con UM. Este enfoque inhibe la formación de VM y contrarresta las condiciones hipóxicas iniciales resultantes de la pérdida del cromosoma 3p y la ganancia del cromosoma 8q en pacientes con UM, lo que infunde confianza en el potencial de esta estrategia de tratamiento.

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https://www.nature.com/articles/s41418-025-01469-9

DOI: 10.1038/s41418-025-01469-9